Das nächste große Ereignis in Mendelssohns Leben war am 28. März 1837 seine glückliche Heirat mit Cécile Charlotte Sophie Jeanrenaud (* 10. Oktober 1817; † 25. September 1853), die er im Sommer zuvor in Frankfurt kennengelernt hatte. Aus der Ehe gingen fünf Kinder hervor.
Die Flitterwochen waren kaum vorbei, als er wieder nach England gerufen wurde, wo er am 20. September den Paulus beim Birmingham Festival dirigierte. Hier fasste er erstmals den Plan für sein zweites Oratorium Elias ins Auge.
Nach der Komposition des Lobgesangs 1840 und einer sechsten Reise nach England im gleichen Jahr wurde Mendelssohn 1841 von Friedrich Wilhelm IV. als Kapellmeister zurück nach Berlin berufen. Der preußische König hatte hochfliegende Pläne, Berlin zur Kunsthauptstadt im deutschsprachigen Raum zu machen. Mendelssohns Hoffnungen lagen in einer Reform der Königlichen Akademie der Künste und der Leitung des Domchores.
Zwar wurde er im Herbst 1842 zum Preußischen Generalmusikdirektor ernannt, aber den ehrgeizigen Plänen standen eine nur zögerliche Realisierung und verschiedene Widerstände entgegen. Deshalb ließ er sich von anderweitigen Aktivitäten bei den Gewandhauskonzerten nicht abhalten. 1842 ging er auch ein siebtes Mal nach England, zusammen mit seiner Frau, und dirigierte seine Schottische Sinfonie. In seinem bis 1845 andauernden Amt entstanden die Theatermusiken zu Antigone, Oedipus Coloneus, Athalie und die Musik zum Sommernachtstraum.
Im Jahr 1843 gründete Mendelssohn in Leipzig das Conservatorium – die erste Musikhochschule Deutschlands – und eröffnete es am 3. April in den Gebäuden des Gewandhauses. Im gleichen Jahr wurde er zum Ehrenbürger der Stadt Leipzig ernannt. 1844 leitete er sechs philharmonische Konzerte in London und führte seine Sommernachtstraummusik auf. Er kehrte im September nach Berlin zurück, konnte aber den König davon überzeugen, ihn von seinen lästigsten Verpflichtungen zu befreien.
Nach einem kurzen Aufenthalt in Frankfurt kehrte Mendelssohn im September 1845 nach Leipzig zurück, nahm seine alte Stelle am Gewandhaus wieder auf und lehrte regelmäßig am Konservatorium. Er widmete sich vor allem seinem zweiten großen Oratorium, dem Elias, das am 26. August 1846 beim Birmingham Festival uraufgeführt wurde. Die Aufnahme des Werks war enthusiastisch, und nach seiner Rückkehr nach Leipzig arbeitete er wie üblich weiter, aber es war klar, dass seine Gesundheit ernsthaft beeinträchtigt war. 1847 reiste Mendelssohn ein zehntes und letztes Mal nach England, um Aufführungen des Elias in Exeter Hall, in Manchester und Birmingham zu leiten.
Wie ein Schock wirkte nach der Rückkehr die Nachricht vom Tod seiner Schwester Fanny am 14. Mai. Er zog sich aus dem öffentlichen Leben zurück und machte mehrere Monate Urlaub in der Schweiz und in Süddeutschland. In Leipzig erlitt er am 28. Oktober einen Schlaganfall. Nach einem weiteren Schlaganfall am 3. November fiel er ins Koma und starb am nächsten Tag. Sein Wohn- und Sterbehaus in der heutigen Goldschmidtstraße 12 in Leipzig ist als Mendelssohn-Haus heute ein Museum und wurde als Ort von nationaler Bedeutung in das Blaubuch der Bundesregierung aufgenommen.
Die Gräber der Familie Mendelssohn Bartholdy befinden sich auf dem Dreifaltigkeits-Friedhof in Berlin-Kreuzberg am Mehringdamm.

Reinhard Gramm, 2009